Huntington disease: a single-gene degenerative disorder of the striatum

Peggy C Nopoulos

doi:10.31887/DCNS.2016.18.1/pnopoulos

Huntington disease (HD) is an autosomal dominant, neurodegenerative disorder with a primary etiology of striatal pathology. The Huntingtin gene (HTT) has a unique feature of a DNA trinucleotide (triplet) repeat, with repeat length ranging from 10 to 35 in the normal population. Repeat lengths between 36 and 39 cause HD at reduced penetrance (some will get the disease, others won't) and when expanded to 40 or more repeats (mHTT), causes HD at full penetrance (every person with this length or beyond will definitely develop the disease). The symptoms of HD may be motor, cognitive, and psychiatric, and are consistent with the pathophysiology of frontostriatal circuitry malfunction. Expressed ubiquitously and throughout the entire life cycle (development through adulthood), mHTT causes initial dysfunction and eventual death of a specific cell population within the striatum. Although all areas of the brain are eventually affected, the primary pathology of the disease is regionally specific. As a single-gene disorder, HD has the distinction of having the potential of treatment that is aimed directly at the known pathogenic mechanism by gene silencing, providing hope for neuroprotection and ultimately, prevention. ---------- La Enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante con una etiología primaria de la patología estriatal. El gen de la proteína huntingtina (HTT) tiene una característica distintiva cual es la repetición del trinucleótido de DNA (triplete), con una longitud de repetición que va de 10 a 35 veces en la población normal. Las longitudes de repetición entre 36 y 39 veces provocan una EH de pene-tración reducida (algunos adquirirán la enfermedad y otros no) y cuando se expanden a 40 o más repeticiones (mHTT), se provoca la EH de penetración completa (cada persona con esta longitud o más desarrollará definitivamente la enfermedad). Los síntomas de la EH pueden ser motores, cognitivos y psiquiátricos y son consistentes con la fisiopatología de un mal funcionamiento del circuito fronto-estriatal. El mHTT provoca una disfunción inicial y la eventual muerte de una población celular específica dentro del estriado, al expresarse de manera ubicua y durante toda la vida (con un desarrollo en la adultez). Aunque todas las áreas del cerebro están eventualmente afectadas, la patología primaria de la enfermedad ocurre en una región específica. Como un trastorno monogénico, la EH se distingue por tener una terapéutica potencial dirigida directamente al mecanismo patogénico conocido como el silenciamiento génico, dando esperanzas de neuroprotección y finalmente de prevención. ----------- La maladie de Huntington (MH) est une affection neu-rodégénérative autosomique dominante dont l'étiologie primaire est une maladie du striatum. Le gène de la protéine Huntingtine (HTT) se présente sous la forme particulière d'une répétition d'un trinucléotide de l'ADN (triplet), la longueur de la répétition variant de 10 à 35 fois dans la population normale. Des longueurs répétées entre 36 et 39 fois provoquent une MH à pénétrance réduite (certains auront la maladie, d'autres non) et des répétitions de 40 fois et plus (HTTm) entraînent une MH à pénétrance complète (chaque personne porteuse de cette longueur et au-delà développera la maladie de façon certaine). Les symptômes de la MH peuvent être moteurs, cognitifs et psychiatriques et concordent avec la physiopathologie d'une dysfonction du circuit striato-frontal. Exprimé de façon ubiquitaire et tout au long d'une vie entière (il se développe pendant toute la vie adulte), le gène HTTm est responsable de la dysfonction initiale et de la mort finale d'une population cellulaire spécifique dans le striatum. Toutes les zones cérébrales sont finalement touchées mais la pathologie primaire de la maladie est spécifique localement. En tant qu'affection monogénique, la MH a la particularité de pouvoir bénéficier d'un traitement dirigé directement contre le mécanisme pathogène connu par silençage génique, ce qui est porteur d'espoir pour la neuroprotection et enfin pour la prévention. Article only in English

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