The nitric oxide synthase inhibitor N G-nitro- l-arginine decreases defibrillation-induced free radical generation

Craig B Clark; Yi Zhang; Sean M Martin; L.Ray Davies; Linjing Xu; Kevin C Kregel; Francis J Miller; Garry R Buettner; Richard E Kerber

doi:10.1016/S0300-9572(02)00413-6

Objectives: To demonstrate that nitric oxide (NO) contributes to free radical generation after epicardial shocks and to determine the effect of a nitric oxide synthase (NOS) inhibitor, N G-nitro- l-arginine ( l-NNA), on free radical generation. Background: Free radicals are generated by direct current shocks for defibrillation. NO reacts with the superoxide (O 2 −) radical to form peroxynitrite (ONOO −), which is toxic and initiates additional free radical generation. The contribution of NO to free radical generation after defibrillation is not fully defined. Methods and results: Fourteen open chest dogs were studied. In the initial eight dogs, 40 J damped sinusoidal monophasic epicardial shocks was administered. Using electron paramagnetic resonance, we monitored the coronary sinus concentration of ascorbate free radical (Asc −), a measure of free radical generation (total oxidative flux). Epicardial shocks were repeated after l-NNA, 5 mg/kg IV. In six additional dogs, immunohistochemical staining was done to identify nitrotyrosine, a marker of reactive nitrogen species-mediated injury, in post-shock myocardial tissue. Three of these dogs received l-NNA pre-shock. After the initial 40 J shock, Asc − rose 39±2.5% from baseline. After l-NNA infusion, a similar 40 J shock caused Asc − to increase only 2±3% from baseline ( P<0.05, post- l-NNA shock versus initial shock). Nitrotyrosine staining was more prominent in control animals than dogs receiving l-NNA, suggesting prevention of ONOO − formation. Conclusions: NO contributes to free radical generation and nitrosative injury after epicardial shocks; NOS inhibitors decrease radical generation by inhibiting the production of ONOO −. Objectivos: Demonstrar que o óxido nı́trico (NO) contribui para a formação de radicais livres consequentes a choques epicárdicos e avaliar o efeito do inibidor da sintetase do óxido nı́trico (NOS), N g -nitro- l-arginina ( l-NNA), na produção de radicais livres. Contexto: Os radicais livres são gerados pelos electrochoques durante a desfibrilhação. O NO reage com o radical superóxido (O 2 −) para formar peróxidonitrito (O=NOO −), que sendo tóxico inicia a crescente produção de radicais livres. O contributo do NO para a produção de radicais livres associados à desfibrilhação é mal compreendido. Métodos e Resultados: Estudaram-se 14 cães com o torax aberto. Nos primeiros 8 animais, administraram-se choque de 40 Joules do tipo monofásico sinusoidal. Recorrendo a ressonância paramagnética monitorizou-se a concentração no seio coronário do radical livre de ascorbato (Asc −), que é um marcador da produção de radicais livres (fluxo oxidativo total). Os choques epicárdicos foram repetidos depois de l-NNA, 5 mg/kg IV. Nos 6 animais restantes fez-se marcação imunohistoquı́mica para identificar nitrotirosina, um marcador das lesões mediadas por compostos de nitrogénio, no miocárdio alvo de eletrochoque recente. Três destes animais receberam l-NNA pré choque. Após o choque com 40 Joules, o Asc − aumentou 39±2.5% relativamente à linha de base. Após administração de l-NNA, o choque de 40 Joules gerou uma elevação de Asc − em apenas 2±3% relativamente à linha de base. ( P<0.05, post l-NNA vs choque inicial) A marcação com nitrotirosina foi mais evidente nos animais controlo por comparação com os receberam l-NNA, sugerindo a capacidade de prevenir a formação de O=NOO −. Conclusão: O NO contribui para a formação de radicais livres e de lesão nitrosactiva, no contexto de electrochoque; Os inibidores NOS diminuem a produção de radicais livres ao inibirem a produção de O=NOO −. Objetivos: Demostrar que el oxido nı́trico (NO) contribuye a la generación de radicales libres después de las descargas epicárdicas y determinar el efecto de la N G-nitro- l-arginina ( l-NNA), inhibidor de la sintetasa de oxido nı́trico (NOS), sobre la generación de radicales libres. Antecedentes: Las descargas de corriente directa para desfibrilación generan radicales libres. El NO reacciona con el radical superóxido (O 2 −) para formar peroxinitrito (O=NOO −), el cual es tóxico e inicia generación adicional de radicales libres. La contribución del NO a la generación de radicales libres después de la desfibrilación aun no está completamente definida. Métodos y resultados: Se estudiaron 14 perros con tórax abierto. En los primeros ocho perros se administraron descargas epicárdicas de 40 Joules con onda monofásica sinusoidal dampeada. Monitoreamos en el seno coronario la concentración de radicales libres de ascorbato (Asc −), una medida de generación de radicales libres (flujo oxidativo total), usando resonancia paramagnética de electrones. Se repitieron las descargas epicárdicas después de la administración endovenosa de 5 mg/kg l-NNA. En 6 perros adicionales se realizó tinción inmunohistoquı́mica en el tejido miocárdico después de la descarga, para identificar nitrotirosina, un marcador de lesión mediada por nitrogenados. Tres de estos perros recibieron l-NNA antes de la descarga. Después de la descarga inicial de 40 J, Asc − se elevó 39±2.5% de la lı́nea de base. Después de la infusión de l-NNA, una descarga similar de 40 J hizo que Asc − se elevara solamente 2±3% sobre la lı́nea de base ( P<0.05, descarga post l-NNA versus shock inicial). La tinción de nitrotirosina fue más prominente en los animales del grupo control que en los perros que recibieron l-NNA, sugiriendo prevención de la formación de O=NOO −. Conclusiones: El NO contribuye a la generación de radicales libres y a la lesión nitrosativa después de descargas epicárdicas; los inhibidores de NOS disminuyen la formación de radicales inhibiendo la producción de O=NOO −.

The nitric oxide synthase inhibitor N G-nitro- l-arginine decreases defibrillation-induced free radical generation

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